Untersuchungen zur GLP-1-(Glucagon-like peptide-1) induzierten Signaltransduktion und Genexpression an der pankreatischen ß-Zellinie INS-1.

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Titel: Untersuchungen zur GLP-1-(Glucagon-like peptide-1) induzierten Signaltransduktion und Genexpression an der pankreatischen ß-Zellinie INS-1.
Autor(en): Trusheim, Heidi
Erstgutachter: Prof. Dr. Burkhard Göke
Zweitgutachter: Prof. Dr. Gunnar Jeserich
Zusammenfassung: Das Darmhormon Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) ist ein vielversprechendes Therapeutikum in der Behandlung des Typ 2-Diabetes. Allerdings liegen nur wenige Daten über die molekulare Wirkung des Hormons vor. Daher wurden die intrazellulären Effekte, die GLP-1-induzierten Signaltransduktion und Genexpression am Beispiel der pankreatischen ß-Zellinie INS-1 untersucht. In den INS-1-Zellen zeigte sich nach einer GLP-1-Stimulation eine zeit-, dosis- und glukose-abhängige Phosphorylierung von ERK1/2 bzw. der Aktivierung der Transkriptionsfaktoren Elk-1 und CREB. Während GLP-1 die beiden Signalmoleküle bereits nach wenigen Minuten transient aktivierte, führte Glukose zu einer verzögerten, aber anhaltenden Aktivierung. Beide Stimulanzien gemeinsam bewirkten eine synergistische Aktivierung von ERK1/2 und CREB. Sowohl am Mechanismus der glukose- als auch GLP-1-induzierten Aktivierung sind Ca2[plus]-regulierte Signalprozesse in antagonistischer Weise involviert. So führte die Inhibition von CaM-Kinasen und der intrazellulären Ca2[plus]-Erhöhung zu einer Reduktion der GLP-1- und glukosestimulierten ERK1/2-Phosphorylierung, die induzierte Aktivierung von CREB wurde leicht verstärkt. Die Inhibition der PKA und MEK ließen die Rückschlüsse zu, daß die Aktivie-rung der MAPK-Kaskade teilweise durch die PKA vermittelt wird und eine Wechselwirkung zwischen den Kaskaden existiert. Insbesondere die Induktion der frühen Gene junB, c-fos, nur-77 und zif268, die mit der GLP-1-induzierten ERK1/2- und CREB-Phosphorylierung korrelierten, belegten, daß GLP-1 einen Teil seiner Wirkung über diese Signalwege vermittelt. Die Glukosewirkung hinsichtlich der IEG-Induktion war gering. Beide Stimuli gemeinsam führten analog zum synergistischen Effekt auf signaltransduktorischer Ebene zu einer gesteigerten und verlängerten IEG-Expression, die somit die physiologische Bedeutung von GLP-1 als Glukosekompetenzfaktor unterstrichen.
URL: https://repositorium.ub.uni-osnabrueck.de/handle/urn:nbn:de:gbv:700-2000091127
Schlagworte: Glucagon-like peptide-1 (GLP-1); 2. INS-1; 3. MAP-Kinasen ERK1/2; 4. PKA; 5. frühe Gene (immediate early response genes; IEG)
Erscheinungsdatum: 11-Sep-2000
Enthalten in den Sammlungen:FB05 - E-Dissertationen

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