Hemmung der oligodendrogliären Cholesterinsynthese via Simvastatin: Morphologische und biochemische Effekte bei kultivierten Schweineoligodendrozyten und bei der Remyelinisation von Cuprizon-behandelten Mäusen

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Titel: Hemmung der oligodendrogliären Cholesterinsynthese via Simvastatin: Morphologische und biochemische Effekte bei kultivierten Schweineoligodendrozyten und bei der Remyelinisation von Cuprizon-behandelten Mäusen
Autor(en): Klopfleisch, Steve
Erstgutachter: Prof. Dr. Gunnar Jeserich
Zweitgutachter: Prof. Dr. Roland Brandt
Zusammenfassung: Statine werden zur Senkung eines hohen Cholesterinspiegels eingesetzt. Aufgrund sich zusätzlich abzeichnender antiinflammatorisch/immunmodulatorischer Effekte werden sie als Therapeutikum bei der Multiplen Sklerose (MS) diskutiert. Bei einer MS-Therapie ist allerdings neben der Immunmodulation auch eine Remyelinisierung zu bedenken, der Statine nicht entgegenstehen sollten. Statine hemmen die HMG-CoA Reduktase, was zur Reduktion von Mevalonat sowie den Folgeprodukten FPP und GGPP führt. Diese Intermediate sind für die Prenylierung und Funktion kleiner G-Proteine, die am Remyelinisierungsprozess beteiligt sind, wichtig. In vitro führte die Behandlung von Schweine-Oligodendrozyten (OL) mit Simvastatin (Sst) zu einer Fortsatzretraktion. Nach 72 h war eine beginnende Apoptose über Aktivierung von Caspase-3 und SAPK/JNK nachweisbar. Eine Störung der Membranassoziation durch fehlendes FPP und GGPP wurde für p21Ras, RhoA und RhoG gezeigt. Über Reduktion des Anteils an p21Ras-GTP kam es unter Sst zur Hemmung des p21Ras-MAPK-Signalweges, was sich in einer verminderten Aktivierung von ERK1/2 bemerkbar machte. Neben der Fortsatzretraktion ging dies mit einer verringerten Synthese von Myelinproteinen einher. Im Gegensatz zu p21Ras und RhoG kam es unter Sst zu einer unerwarteten Zunahme von RhoA-GTP, Rac1-GTP sowie Cdc42-GTP. Über RhoA fand in OL unter Sst eine Aktivierung von ROCK statt. Die in vitro Befunde implizierten einen negativen Sst-Effekt auf die Myelinsynthese durch OL. Eine damit verbundene Relevanz auf die Remyelinisierung in vivo wurde an Mäusen analysiert, die eine durch Cuprizon hervorgerufene Demyelinisierung aufwiesen. Eine nach Absetzen von Cuprizon stattfindende Remyelinisierung wurde durch Behandlung mit Sst deutlich verzögert. Biochemisch fand unter Sst eine Reduktion der exprimierten Myelinproteine MBP, PLP und CNP statt. In Anbetracht der in vitro und in vivo aufgezeigten Daten erscheint ein Langzeit-Einsatz von Sst bei der MS nicht empfehlenswert.
URL: https://repositorium.ub.uni-osnabrueck.de/handle/urn:nbn:de:gbv:700-2008011110
Schlagworte: Statine; Cholesterin; Myelin; Multiple Sklerose; Remyelinisierung; Kleine G-Proteine; p21Ras; MAPK; Rho; ROCK
Erscheinungsdatum: 10-Jan-2008
Enthalten in den Sammlungen:FB05 - E-Dissertationen

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